La investigación con células madre muestra cómo un producto de desecho de vitamina A regula las funciones celulares en la formación de sangre
Las células madre sanguíneas que residen en la médula ósea garantizan que nuestro sistema sanguíneo reciba células sanguíneas frescas, especialmente en situaciones de emergencia como infecciones o inflamación. Fuera de estas situaciones de emergencia, las células madre sanguíneas permanecen inactivas para proteger su potencial único. El laboratorio de Nina Cabezas-Wallscheid en el Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética en Friburgo está investigando las complejas redes reguladoras que preservan estas capacidades excepcionales. El equipo ahora ha revelado cómo un metabolito único producido a partir de la vitamina A, antes considerado un subproducto basura, regula la función de las células madre sanguíneas.
Las células madre sanguíneas, también conocidas como células madre hematopoyéticas (HSC), son un tipo de célula fascinante, que constituyen la base de nuestro sistema hematopoyético. Residiendo principalmente en la médula ósea, son las únicas células que son capaces de reponer a largo plazo todo el sistema sanguíneo. Cada vez que las células madre hematopoyéticas se activan y se dividen, pierden potencia y posiblemente adquieran mutaciones que podrían resultar en una transformación leucémica. Por esta razón, las HSC suelen permanecer en un estado de inactividad muy profundo en el que no se dividen y tienen una demanda de energía muy baja. Sin embargo, en situaciones de emergencia, como infecciones virales o pérdida de sangre grave, las células madre hematopoyéticas dan lugar a todo tipo de células sanguíneas, incluidas las células del sistema inmunológico, como los leucocitos.
“El tejido hematopoyético es el responsable de la producción de células sanguíneas”
El metabolismo influye en el destino y la función de las células
Nina Cabezas-Wallscheid y su equipo del Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética estudian el destino de las HSC, con el objetivo de comprender cómo se regulan y mantienen estas distintas funciones fundamentales de las células madre. Han trabajado en la investigación del metabolismo de este tipo de célula poco común. Cabezas informa que durante los últimos años, se ha hecho cada vez más evidente que los productos intermedios y finales de los procesos metabólicos juegan un papel activo en la regulación del destino celular.
El metabolismo celular convierte los nutrientes en energía y biomoléculas esenciales que son clave para regular las funciones celulares y, en consecuencia, el destino celular. Diferentes procesos metabólicos permiten que las células, incluidas las células madre, cumplan sus funciones en diferentes microambientes. Por ejemplo, se ha demostrado que las vitaminas, en particular, regulan la función de las HSC. Estas vitaminas pueden actuar como cofactores de enzimas que regulan la actividad del ADN. Otros estudios han demostrado que las vitaminas suprimen la leucemogénesis al cambiar un estado (metilación) del ADN en las células madre hematopoyéticas. Pero trabajar con estos metabolitos pequeños y, a menudo transitorios, en las células madre hematopoyéticas es extremadamente difícil. Los investigadores señalan que la baja frecuencia de células madre sanguíneas -solo unos pocos miles por organismo-, genera desafíos técnicos.
El metabolito "basura" de la vitamina A regula la función de las células madre hematopoyéticas
Uno de los centros metabólicos más enriquecidos observados por el equipo fue el metabolismo de la vitamina A (Ácido retinoico, RA). Es importante destacar que la deficiencia de vitamina A humana está asociada con la inmunodeficiencia y es frecuente entre los niños de los países en desarrollo. Las terapias actuales se basan en la suplementación con vitamina A y son eficaces solo en aproximadamente el 20 por ciento de los casos.
Curiosamente, el grupo descubrió que mantener a los ratones con una dieta libre de vitamina A conducía a una profunda pérdida de las células madre hematopoyéticas y su identidad metabólica. Para comprender mejor el mecanismo de señalización de la vitamina A en las células madre hematopoyéticas, el equipo realizó una amplia labor in vitro e in vivo estudios de knockout funcional. Como resultado, el equipo descubrió un eje de señalización RA no clásico que regula la función HSC. Demostraron que las HSC se basan en una enzima (llamada Cyp26b1), que convencionalmente se cree que limita los efectos de la AR en las células al catalizar la conversión del metabolito (at-RA bioactivo) en otro (el 4-oxo-RA).
En contraste con la visión tradicional, demostraron que la enzima (Cyp26b1) es indispensable para la producción del metabolito activo (4-oxo-RA), que transmite principalmente señales a través del receptor beta de RA (Rarb). En general, los hallazgos del equipo enfatizan cómo un solo metabolito puede controlar el destino de las células madre instruyendo atributos epigenéticos y transcripcionales.
Información del Instituto Max Planck de Alemania.